我们知道大脑具有适应能力,而这种适应能力有相当一部分就来自突触可塑性(Synaptic Plasticity)。什么是突触可塑性?简单来说,就是突触传递的效能会随着突触活动模式的改变而发生变化。
短期突触可塑性
顾名思义,短期突触可塑性(Short-Term Plasticity,STP)是一种影响时间比较短的,或者说具有暂时性的突触可塑性。可以分为四种基本类型:短期抑制(Short-Term Depression,STD)、短期易化(Short-Term Facilitation,STF),增高(Augmentation)和强直后增强(Post-Tetanic Potentiation,PTP)。
当一短串刺激作用于突触前神经,所产生的突触后电位的幅度可能会逐步减小,这种现象就叫做 STD;相反,如果所产生的突触后电位的幅度可能会逐步增加,就叫做 STF;这两种效应既可能单独存在,也可能并存。长串高频刺激,或者称之为强直刺激常常会先引起突触压抑,数秒后将存在持续数十分钟的突触电位幅度的增加,这就是 PTP。增高是易化和增强的中间态,这三者可以如下区分:
- 易化(Facilitation):数百毫秒内就会基本衰减殆尽。(包含两个两个部分,其中一个小部分衰减相对较慢,为数百毫秒;大部分则在 100 毫秒以内衰减)
- 增高(Augmentation):维持数秒,10 秒后大部分耗散。
- 增强(Potentiation):可以持续数分钟甚至 10 分钟以上。
易化的作用机理和钙离子水平有关。回顾突触前电压门控钙离子通道,突触释放神经递质伴随着钙离子内流,这种内流的钙使得胞内钙离子浓度上升,会增加递质释放的概率。同时,钙离子浓度上升还会使得钙离子内流增加,进一步提高钙离子水平,增加递质释放。抑制的其中一个原因在于突触囊泡的耗竭,同时钙积聚可能也有一定作用。
增高和 PTP 也和钙浓度增加有关。强直刺激时,钙的内流伴随着线粒体的快速钙摄取,线粒体随后不断释放过量的钙使得钙浓度维持在一个较高水平,使得增强作用得以保持。PTP 不依赖于钠内流,没有钠内流时也可以产生 PTP,但是钠内流和增强的时程有关。PTP 早期阶段部分属于增高,而后囊泡预备池的增大使得 PTP 有一个较长的持续时间。
长期突触可塑性
长期突触可塑性(Long-Term Plasticity)的持续时间远远大于 STP,可以达到数小时甚至数天。长期突触可塑性中研究最多的是长时程增强(Long-Term Potentiation,LTP)和长时程抑制(Long-Term Depression,LTD)。
简单地说,LTP 就是在某种状态下突触连接强度发生长时间的增强的现象,而相对应地,LTD 则是突触连接强度发生长时间的抑制的现象。LTP 最简单的一种形式是以两个神经元间相关的放电活动来增强它们之间突触连接的强度,以下描述 LTP 的基本原理:
一般认为,LTP 既有突触前因素,也有突触后因素。突触后细胞钙浓度的增加是 LTP 表达的一个重要因素。海马体 CA1 区的锥体细胞,钙浓度增加是 NMDA 受体介导的钙内流导致的。NMDA 受体在正常静息电位时,镁离子占据通道导致通道被阻遏,而在去极化时镁离子被移走,允许钙离子内流。钙离子内流激活内质网的钙释放,钙浓度的升高通过钙和钙调蛋白的结合激活了钙-钙调蛋白依赖的蛋白激酶II(CaMKII)。CaMKII 自身磷酸化保持活性,它同时磷酸化细胞膜上的 AMPA 受体和促进 AMPA 受体从胞质转移到膜。钠离子可以通过 AMPA 受体内流,从而增强了突触连接。可以当然也有不依赖 NMDA 的 LTP 存在,这种 LTP 经由胞体的 L 型电压门控钙通道的钙内流介导。
一般会选择控制时间因素,同时刺激突触前后的神经元来观察 LTP。对于 LTD,诱导它的条件与诱导 LTP 的条件差别不大,有时候在一些地方,高频刺激诱导 LTP 而低频刺激诱导 LTD,但是这不绝对,在一些突触那里简短的高频刺激也会诱导 LTD。在 Schaffer 侧枝,NMDA 拮抗剂、锥体细胞超极化以及突触后注入钙螯合剂都能阻遏同突触 LTD,但是在其他脑区 NMDA 拮抗剂对于 LTD 失效,有其他受体参与了 LTD 的诱导。另外,在一个通路上诱导 LTP,导致邻近突触传递被抑制的现象称为异突触 LTD。总之,LTD 的发生也和钙内流密切相关。
为什么钙积聚有时候产生 LTP 有时候却产生 LTD,这个问题尚无明确答案。似乎钙浓度较大升高幅度会产生 LTP 而较小升高产生 LTD。LTD 表达的机制和 LTP 正好相反。
另外还存在被称为时序关联可塑性(Spike Timing Dependent Plasticity,STDP)的现象。上面提及 LTP 实验中需要控制时间因素,就是为了避免 STDP 的影响。STDP 描述了这样一种现象,突触前动作电位稍稍超前于突触后动作电位时,突触强度增加,而如果突触前动作电位滞后于突触后动作电位,突触强度减弱。